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冻干制剂工艺研究
时间:2021-06-01 22:01

  冻干制备工艺 演讲人:吴响 制作人:李月,姜凯,高荣荣,刘静茹,郭炜, 陈俊贤,陈永文 第三组 在0℃以下,将洗过的衣服晾在室外, 很快就被冻结了,但经过一段时间,衣 服也会变干,这是因为衣服中已结冰的 水升华到空气中去了。空气越干燥,空 气中水蒸气的分压越低,升华就越快。 很久以前,我国就有冬天将冻肉 在室外干燥的做法。 这些现象就可以算作是“冷冻干燥”。 加热蒸发干燥 湿物 料 冷冻干燥 血液制品,性质不稳定的 化学药,中药 干 燥 固 体 制 品 定义 冷冻干燥是把含有大量水分的物料预先进行降温,冻 结成冰点以下的固体,在真空条件下直接升华,从而去除 水分得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华除水分的 目的,所以也可称作升华干燥。 冻干后的物料,经密封后,可以在室温或4℃以下长期 保存。 发展概况 ? 1933年,美国宾州大学用玻璃器皿系统,首次实现血清的冷冻干燥。 ? 1928年,发现青霉素;1938年,实现青霉素的冷冻干燥,并使冻干 的青霉素在二战期间的临床医学上得到了重要应用。几年后,冻干 成为保存疫苗的一种常用方法。 ? 为解决巴西咖啡过剩问题,1938年雀巢公司发明了咖啡的冷冻干燥。 (在冻干技术的早期发展中,这三件事具有里程碑的意义。) (随着冻干技术的发展,冻干理论和工艺的研究也逐渐兴旺起来。) ? 1944年,Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技术和理论的专著。 ? 1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻干专题讨论会。 ? 1963年,美国最先制定冻干药品GMP生产标准。 ? 1969年,世界各地纷纷制定GMP计划,国际贸易组织决定执行冻干的 GMP标准。 ? 20世纪90年代,生物药品的出现和发展迫使冻干技术向更加精致、深入 的方向发展。 ? 近年来,冻干技术逐渐在材料学中应用,制备纳米超级细微粉也应运而 生,冻干法占得一席之地。 原理 干燥是物品的失水过程,利 用水的三相图可以说明冻干的过 程和原理。 三线: OA,OB,OC分别为水的 三态转化平衡曲线。 一点:O点为冰水气的三相平 衡点,该点温度为0.01 ℃,压力 为4.6mmHg(0.61KPa). A.降温,冷冻:处于a点的水经 过恒压降温过程,将沿ab线移动 并在OA的交叉点上结冰,最后 到达b. b a B.抽真空:b经过恒温降压到达c。 C.升华:再经恒压升温操作,冰 沿着cd方向移动,在OC的交叉 点上开始汽化为水蒸气,到达d 处。 c d 冻 干 机 冷冻干燥系统的主要组成 冻干箱:放置湿物料,,箱 内设有若干层隔板隔板,内 置冷冻管和加热管, 制冷系统:为冷凝器和冻干 箱提供冷源,在恒压降温阶 段使用 真空系统:在恒温降压阶段 使用 加热系统:在恒压升温阶段 使用 冷阱:使升华的水蒸汽冷凝 冷冻干燥的制备工艺流程 A.药品准备: 无菌配液→过滤→分装(安瓿 瓶或西林瓶) 药品溶液要保持一定的浓度: 为了有利于干燥和冻干后形成 稳定的多孔结构, 大多需要添加赋形剂:对于激 素、酶、疫苗等剂量相对较小 的热敏型药品 加入冻干保护剂:为保护含 有 蛋 白质 , 多肤等成分 的药物的 活性和药 物的原有 晶型 冻干后结构图 冷冻干燥的保护剂 在药品的冷冻干燥和储藏过程中,很多因素 (如化学成分、冻结速率、干燥固体中剩余水分、 储存环境的温度和湿度等)都会影响其中活性组分 的稳定性,甚至导致失活。大量的实验研究表明大 多数的药品和生物制品都需要添加合适的冷冻干燥 保护剂和添加剂,配制成混合液后,才能进行有效 的冷冻干燥和收藏。 按保护剂功能和性质分类: 1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中,可以防止活性组分发生 变形的物质,如甘油、二甲亚砜(DMSO)、蔗糖等。 2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华逸散,并使有效 组分成形的物质,如甘露醇、乳糖、明胶等。 3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过程以及储存过程 中发生氧化变质的物质,如维生素D、维生素E、蛋白质水解 物、硫代硫酸钠等。 4.酸碱调整剂 在冷冻干燥过程和储存过程中,能将生物制品 的pH调整到活性物质的最稳定区域的物质。如磷酸、山梨醇、 EDTA(乙二胺四乙酸二钠)等。 B.预冻是恒压降温过程。药液随温度 的下降冻结成固体,温度一般应降至 产品共熔点以下10-20℃以保证冷冻完 全。若预冻不完全,在减压过程中可 能产生沸腾喷瓶的现象,使制品表面 不平整。 C.升华干燥(一次干燥): 在低温下对物料加热,使其中被冻结成冰的“自由水” 直接升华成水蒸气。一般包括“一次升华法”和“反复 冷冻升华法”。一次干燥结束后,药品中大约90% 的水分被除去。 D.解吸干燥(二次干燥): 在较高温度下加热,使物料中被吸附的部分“束缚水” 解吸,变成“自由”的液态水,再吸热蒸发成水蒸气。 二次干燥结束后,药品中含水量一般低于3%。 E.装封过程: 为了防止氧化和水蒸气对冻干药品的污染,保 证药品能长期稳定地储存,一般可在冻干室内 直接利用加塞系统,把瓶塞压紧;也可向冻干 室内冲入氮气后进行密封包装。 2.6 冻干中常出现的异常现象和处理方法 1.产品抽真空时喷瓶:预冻温度没有低于共熔点温度,或已 低于共熔点温度,但时间还不够,导致产品没有冻实。或在 升华干燥阶段中供热太快、受热不匀,导致局部熔化,在抽 线.产品有干缩和鼓泡现象:这是由于在升华中加热太高或局部真空 不良使产品温度超过了熔点温度出现了局部熔化,由液体蒸发为汽 体,造成体积缩小,严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降低加热 温度和提高冻干箱的真空度,应控制产品温度,使它低于共熔点温 度5℃。 3.产品颜色不均匀:产品 有结晶花纹,这是由于冷 冻速率缓慢引起的,解决 方法是提高冷冻速率不在 0℃左在的温度停留,使 产品冻结成较小的晶体。 有时产品中能看到一圈颜 色较深的分层线,这往往 是升华中短时间真空不良 造成的,短暂停电会产生 这种现象 2.7 冻干技术的优缺点 优点: 1.可避免药品因高温而分解,如产品中的蛋白质、多肽、 酶类不易变性。 2.所得产品质地疏松,加水后迅速溶解恢复药液原有特性。 3.含水量低,一般在1%~3%范围内,且在真空中进行干燥, 故不易氧化,有利于产品长期贮存。 4.产品中的微粒较少。 5.产品剂量准确,外观优良。 缺点: 1.溶剂选择范围窄。 2.有些产品冻干后溶解性下降,重新溶解出现浑浊。 2.需特殊设备,耗时较长,成本较高。 实例——注射用辅酶A的无菌冻干制剂 【处方】辅酶A 水解明胶 甘露醇 56.1单位 5mg 10mg 主药 填充剂 填充剂 葡萄糖酸钙 半胱氨酸 1mg 0.5mg 填充剂 抗氧剂 【制备】将上述各成分用适量注射用水溶解后,无菌过滤,分装于 安瓿(bù)中,每支0.5mg,冷冻干燥后封口,漏气检查即得。 【用途】本品是体内乙酰化反应的辅酶,有利于体内糖、脂肪及蛋 白质的代谢。用于白细胞减少症,原发性血小板减少性紫癜及功能 性低热等。 其它领域的应用 真空冷冻干燥技术在生物工程、医药工业、食 品工业、材料科学、农副产品深加工甚至古旧书画 修复和动植物标本制作等领域有着广泛应用。 ①微生物的冷冻干燥 许多的微生物,包括细菌、放线菌、酵母菌及病毒 等大量微生物,已能成功地实现冷冻干燥,冻干后微生 物的存活率在80%以上 ②食品的冷冻干燥 冷冻干燥的食品具有明显的优点, 可保持新鲜食品的色香味,避免了一 般干燥方法易产生的营养成分损失和 表面硬化现象;能够长期保存;复水 性好和速溶性强;食用简单方便。 ③药品的冷冻干燥 现代药品大多是热敏性药品,即对温度比较 敏感的药品(如干扰素、生长激素等),还有我 国的中草药(如人参、鹿茸、山药、冬虫夏草等 少量药材),药品冷冻干燥的目的是药品不变质 且尽量减少有效成分的损失,适于 长期贮存、准确定量、复水再生和 大批量无菌化生产。 ④人细胞的冷冻干燥 如果能将人的细胞(红细胞、脐血细胞)成 功地进行冷冻干燥,在急需时就能复活使用。人 细胞的冷冻干燥目前仍处于探索阶段,如果成功 则有望给临床医学带来重大变革。 ⑤其它 在皮肤、角膜、骨骼等的保存,组织工程支 架的制备等方面有了重要的应用;同时也是材料 科学中制备精细陶瓷粉末、催化剂粉末、合金粉 末等的新技术手段;在新型保健化妆品的研制、 饱水文物的脱水、电子显微生物样品制备、动物 和人体器官样本制作等方面,冷冻干燥技术也显 示了特色。 THANKS

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